Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике

Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко
Медицинский центр УД Президента РФ, Москва

Ежемесячный медико-фармацевтический журнал Фарматека, 2002, №7/8, с.42-47

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска развития ИБС, инсульта, почечной и сердечной недостаточности. При этом эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) с помощью медикаментозной терапии позволяет реально снизить уровень смертности и частоту развития осложнений. Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь целевых значений АД. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия, обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов. Основными представители этого класса лекарственных средств являются моксонидин (Физиотенз) и рилменидин (Гипериум).

Механизм действия

Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип 1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 [1]. Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина [2]. I1-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.

Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Есть основания предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству нейроцитокиновых рецепторов [3]. Активация центральных I1-рецепторов приводит к снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким образом, по своей функции они аналогичны центральным a2-адренорецепторам продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как аллостерическая модификация a2-рецептров [4]. Оба типа рецепторов участвуют в центральной регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными a1-адренорецепторами [5].

Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении I1-рецепторов [6]. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов [7].

Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды у обезвоженных крыс [8]. У спонтанно-гипертензивных крыс рилменидин также вызывал уменьшение потребления соли и увеличение суточного диуреза [9]. Таким образом, стимуляция I1-рецепторов влияет на процессы фильтрации и реабсорбции, вызывает изменения питьевого поведения, что может вносить вклад в системное гипотензивное действие.

Внутривенное применение моксонидина вызывало у крыс увеличение диуреза, экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием блокатора а-адренорецепторов йохимбина. С одной стороны, увеличение диуреза при введении моксонидина коррелировало с возрастанием концентрации предсердного натрийуретического пептида, что может быть одним из механизмов, объясняющих развитие данного эффекта [10]. С другой стороны, в исследовании на крысах, перенесших субтотальную нефрэктомию, только ингибитор АПФ рамиприл предотвращал прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности, а блокатор медленных кальциевых каналов нифедипин и моксонидин нефропротективными свойствами не обладали [11].

Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены в регуляцию уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом I1-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. (Читайте продолжение)

Предыдущая - Следующая >>