Последние новости
| Агонисты имидазолиновых рецепторов: - Аналогичным действием обладает и моксонидин (Читать дальше) |
 |
 |
 |
|
Страница 2 из 6 Аналогичным действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к увеличению секреции инсулина [6]. Имидазолиновые рецепторы локализованы и в гладких мышцах дыхательных путей. У собак применение моксонидина (независимо от пути его введения) вызывало не только снижение системного АД и ЧСС, но и снижение тонуса гладких мышц трахеи и бронхов [12]. Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом [13]. Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет активации центральных I1-рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же опосредуются а2-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и периферическое действие лекарств.  Фармакокинетика Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного мозга.  Таблица. Клиническая фармакокинетика препаратов из группы агонистов имидазолиновых рецепторов
Основным путем элиминации препаратов является почечная экскреция, поэтому рекомендуется соответствующая коррекция их дозы при назначении пациентам с нарушенной функцией почек. Не обнаружено фармакокинетических взаимодействий моксонидина и рилменидина с антигипертензивными препаратами других групп, дигоксином, антикоагулянтами, анальгетиками и гиполипидемическими препаратами [15,16].  Влияние на уровни нейромедиаторов и гормонов  Центральное симпатолитическое действие моксонидина и рилменидина приводит к значительному уменьшению концентрации циркулирующих катехоламинов [17]. Однократный прием моксонидина у пациентов с АГ вызывал не только снижение системного АД и общего периферического сосудистого сопротивления, но и достоверно уменьшал уровни норадреналина и ренина. В меньшей степени снижалась концентрация альдостерона, а уровни ангиотензина I1 и предсердного натрийуретического пептида достоверно не изменялась [18]. По другим сведениям, агонисты имидазолиновых рецепторов все же влияют на уровень предсердного натр ийуретического пептида, но данные этих исследований противоречивы [10,19]. Установлено также, что клонидин и моксонидин стимулируют секрецию гормона роста и других тропных гормонов гипофиза. Вероятно, этот эффект опосредуется не только а-адренорецепторами, но и имидазолиновыми рецепторами [20]. Агонисты имидазолиновых рецепторов и гипертрофия миокарда левого желудочка Способность вызывать регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (ГЛЖ) считается одним из необходимых свойств современных гипотензивных лекарств. Показано, что длительная терапия моксонидином, назначавшаяся в течение 6 месяцев 20 пациентам с АГ, приводила к достоверному уменьшению ГЛЖ, оцениваемой по данным магнитно-резонансной томографии и эхокардиографии. Снижение АД коррелировало с уменьшением толщины межжелудочковой перегородки и внутреннего диаметра левого желудочка [21]. В сравнительном исследовании рилменидина и нифедипина SR у пациентов с АГ и ГЛЖ терапия обоими препаратами в равной мере снижала выраженность ГЛЖ [22]. (Читайте продолжение) Длительное (в течение года) назначение рилменидина больным с АГ и ГЛЖ приводило к достоверному снижению индекса массы миокарда левого желудочка. Наблюдалось также улучшение эластических характеристик крупных артерий. Терапия рилменидином не влияла на уровень ренина крови и экскрецию электролитов с мочой. Уровень предсердного натрийуретического пептида оставался неизменным до начала снижения индекса массы миокарда левого желудочка, затем наблюдалась тенденция к его снижению [19]. Воздействие на сердечную недостаточность  Уменьшение под влиянием моксонидина периферического сосудистого сопротивления и снижение агонистами имидазолиновых рецепторов уровеня норадреналина стали предпосылками для попыток применения данйого препарата в качестве периферического вазодилататора у пациентов с сердечной недостаточностью. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью (класс II-III по NYHA, средняя фракция выброса 28%) моксонидин, назначаемый в дополнение к стандартной терапии, вызывал достоверное, по сравнению с плацебо, снижение концентрации норадреналина в плазме крови и коррелирующее с этим уменьшение средней ЧСС. Кроме того, у больных, леченых моксонидином, регистрировалось улучшение показателей, характеризующих вариабельность сердечного ритма [23]. В исследовании на 32 пациентах с сердечной недостаточностью (класс III no NYHA), рандомизированных в три группы (плацебо, моксонидин 0,4 мг/сут и 0,6 мг/сут), моксонидин в дозе 0,6 мг/сут, назначавшийся в дополнении к стандартной терапии сердечной недостаточности, достоверно снижал АД, уменьшал частоту сердечных сокращений, давления в легочной артерии, общего периферического сосудистого сопротивления и сопротивления легочных артериол. Наблюдалось также снижение концентрации плазменного норадреналина, которое было тем более выраженным, чем выше был его исходный уровень [24]. Однако многоцентровое международное исследование MOXCON, включавшее около 2 тыс. пациентов с сердечной недостаточностью II-IV функциональных классов по NYHA, не подтвердило эффективность моксонидина при этом патологическом состоянии. При назначении в дополнение к стандартной терапии этот препарат не только не улучшал общий прогноз, но ассоциировался с возрастанием риск внезапной смерти и прогрессированием сердечной недостаточности. Кроме того, в группе моксонидина отмечалось увеличение числа госпитализаций и повторных инфарктов миокарда. Это послужило основанием к досрочному прекращению исследования [25]. Следует, однако, отметить, что в данном исследовании применялись очень высокие дозы моксонидина (до 3 мг в сутки), в то время как в обычной практике чаще всего используется доза 0,4 мг. Кроме того, в исследовании апробировалась новая форма препарата с замедленным высвобождением активного вещества. Влияние на функцию почек Поражение почек является одним из наиболее распространенных осложнений гипертонической болезни и сахарного диабета. Поэтому исследования, посвященные изучению влияния агонистов имидазолиновых рецепторов на структуру и функцию почек, представляют особый интерес. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 15 пациентов с сахарным диабетом 1 типа, было показано, что моксонидин в дозе 0,2 мг 2 раза в день вызывает снижение уровня микроальбуминурии, то есть обладает нефропротективными свойствами [26]. В исследовании на здоровых добровольцах рилменидин уменьшал индуцированную стрессом АГ, снижая как систолическое, так и диастолическое АД. В то же время препарат не оказывал достоверного влияния на наблюдавшиеся при стрессе снижение клубочковой фильтрации, увеличение реабсорбции натрия и воды [27].  У пациентов с сахарным диабетом 2 типа и АГ рилменидин вызвал снижение микроальбуминурии, клиренс креатинина при этом не изменялся [28].  Применение моксонидина (0,4 мг/сут) в течение 6 месяцев у 58 пациентов с эссенциальной АГ и нефропатией приводило к снижению уровня микроальбуминурии, концентраций свободного тромбомодулина и ингибитора активатора плазминогена в крови. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют говорить о нефропротекторном эффекте моксонидина и его нормализующем воздействии на систему эндотелиального гемостаза [29]. Агонисты имидазолиновых рецепторов и обмен глюкозы Нарушение толерантности к глюкозе, избыточная масса тела, дислипидемия, наряду с АГ, объединяются сегодня под термином метаболический синдром. Гиперинсулинемия патогенетически связана с формирование АГ - инсулин повышает активность симпатической нервной системы, увеличивая тем самым сердечный выброс и периферическое сосудистое сопротивление. Агонисты имидазолиновых рецепторов, напротив, оказывают центральное симпатолитическое действие.  В плацебо-контролируемом исследовании, включавшем 72 пациента с АГ и избыточной массой тела, лечение моксонидином в течении 8 недель вызывало достоверное улучшение чувствительности к инсулину. (Читайте продолжение) |
